CAR-T新突破：第2天B細(xì)胞完全消失，多個紅斑狼瘡患者實(shí)現(xiàn)無治療緩解長達(dá)17個月！

在這篇最新論文中，研究團(tuán)隊(duì)報告了5名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后，所有患者病情得到改善，在長達(dá)17個月的隨訪中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且均實(shí)現(xiàn)了無藥物緩解。

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，5 名（4 名女性和 1 名男性）平均年齡 22 歲的難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在 2021 年 2 月 14 日至 2022 年 2 月 2 日期間陸續(xù)入組。

所有患者均患有經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的腎小球腎炎，以及心臟、肺和關(guān)節(jié)受累。雖然年輕，但所有患者之前都使用過幾種免疫抑制劑治療，包括糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、嗎替麥考酚酯、貝利單抗等等。

研究團(tuán)隊(duì)用經(jīng)改造過的抗 CD19 CAR-T 細(xì)胞治療了這 5 名患者。這些細(xì)胞被設(shè)計用于通過靶向其表面產(chǎn)生的 CD19 蛋白來清除產(chǎn)生抗體的 B 細(xì)胞。

在5名難治性SLE患者都接受了CD19CAR-T治療后，研究人員觀察到，所有患者體內(nèi)B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)的快速和持續(xù)緩解。體內(nèi)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增和B細(xì)胞清除動力學(xué)顯示，CAR-T細(xì)胞在**天給藥后僅占循環(huán)T細(xì)胞的一小部分。

隨后患者的細(xì)胞快速擴(kuò)增，平均在第9天達(dá)到峰值，所有循環(huán)T細(xì)胞中有11%至59%是CAR。隨后，循環(huán)CAR-T細(xì)胞計數(shù)迅速下降。與不表達(dá)CAR的T細(xì)胞相比，CAR-T細(xì)胞的表型在體內(nèi)轉(zhuǎn)移到中央記憶T細(xì)胞，這表明它們循環(huán)到淋巴器官和其他組織部位。

從CAR-T細(xì)胞給藥后的第2天起，B細(xì)胞從患者的外周血中完全消失。相比之下，其他細(xì)胞譜系（如CD4+/CD8+T 細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）僅表現(xiàn)出暫時性減少。除了B細(xì)胞外，白細(xì)胞計數(shù)也迅速恢復(fù)。

在 CAR-T 細(xì)胞給藥 3 個月后，所有患者的體征和癥狀都得到了持續(xù)的改善，包括腎炎消失，關(guān)節(jié)炎、疲勞、心臟瓣膜纖維化以及肺部受累緩解。值得注意的是，治療后，患者可以停用包括糖皮質(zhì)激素和羥氯喹在內(nèi)的所有免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制藥物，所有五名患者均實(shí)現(xiàn)無藥物緩解。

在長期隨訪中，雖然患者的 B 細(xì)胞重新出現(xiàn)，但在最長為 17 個月的患者中未觀察到復(fù)發(fā)，同時所有患者仍未使用任何系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物。

Andreas Mackensen 教授（左），Georg Schett 教授（右），中間的是世界首個接受 CAR-T 細(xì)胞治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者 Thu-Thao V.

此外，所有患者只出現(xiàn)輕微的與 CAR-T 細(xì)胞治療相關(guān)的副作用，例如發(fā)熱。在短期隨訪和 B 細(xì)胞發(fā)育不全階段均未發(fā)生感染。

總之，這些數(shù)據(jù)為通過工程自體細(xì)胞控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供了新的治療可能性。然而，該團(tuán)隊(duì)表示，還需要在更大的患者隊(duì)列中進(jìn)行更長時間的隨訪，以確定 CAR-T 細(xì)胞療法的安全性和有效性。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5