外泌體是細(xì)胞在生理活動(dòng)過程中分泌出來的直徑在30-150nm的生理活性物質(zhì)，并具有磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)的小囊泡，含有豐富的內(nèi)含物（包括核酸、蛋白和脂質(zhì)等），參與細(xì)胞間的分子傳遞。1983年，外泌體首次于綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，但人們一直認(rèn)為它只是一種細(xì)胞的廢棄物。直到1987年Johnstone將其命名為“exosome--外泌體”。從而打開了外泌體研究的新大門。最近幾年研究，人們發(fā)現(xiàn)這種微小膜泡中含有細(xì)胞特異的蛋白、脂質(zhì)和核酸，能作為信號(hào)分子傳遞給其他細(xì)胞從而改變其他細(xì)胞的功能。因此，外泌體被稱為人體內(nèi)的細(xì)胞“物流系統(tǒng)”。外泌體在人體中的分布十分廣泛，存在于精液、血液、尿液、唾液、母乳等生物體液中。
越來越多的研究表明，外泌體在腫瘤診斷、遷移生長、組織損傷修復(fù)、免疫抗原呈遞及神經(jīng)退行性疾病中起著極其重要的作用。Belov等將已知的腫瘤表面標(biāo)志物固定于芯片上，通過抗體芯片分別檢測細(xì)胞與血漿中外泌體標(biāo)志物，約40%的癌細(xì)胞表面標(biāo)志物在囊泡表面體現(xiàn)，說明抗體芯片檢測外泌體表面蛋白有望應(yīng)用于腫瘤診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表面蛋白多糖磷脂酰肌醇聚糖-1在胰腺癌個(gè)體血液外泌體中含量豐富。隨著對(duì)外泌體所含功能性蛋白、mRNA及 miRNA 等成分的研究，外泌體在體內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用也逐漸被認(rèn)識(shí)，它們?cè)谛难芗膊 ⑸窠?jīng)系統(tǒng)疾病及腫瘤的診斷、治療等中都扮演著極其重要的角色。同時(shí)，外泌體作為疾病治療藥物運(yùn)送載體的研究也在不斷發(fā)展。
外泌體在骨關(guān)節(jié)炎的作用和治療潛力
是老年人關(guān)節(jié)疼痛和致殘的主要原因，是四大致殘?jiān)蛑?。流行病學(xué)調(diào)查表明，中國60歲以上人群骨關(guān)節(jié)炎患病率高達(dá)50％。隨著人口老齡化的增加，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅國人的身體健康和降低其生活質(zhì)量。骨關(guān)節(jié)炎是一種由多種因素導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前，骨關(guān)節(jié)炎治療的重點(diǎn)在于緩解癥狀而不是預(yù)防或治療，臨床上開發(fā)用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物雖然具有一定的療效，但至今沒有一種藥物能夠阻斷骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程。軟骨代謝失衡是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的病理基礎(chǔ)。
干細(xì)胞來源的外泌體對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的治療作用圖示
利用攜帶軟骨細(xì)胞的親合肽（CAP）融合表達(dá)展示于外泌體膜蛋白（lamp2b）上表面作為靶向的基因工程化外泌體可實(shí)現(xiàn)靶向軟骨細(xì)胞。與無靶向的天然外泌體相比，關(guān)節(jié)內(nèi)注射的CAP外泌體在能長時(shí)間保留在關(guān)節(jié)腔中，減少體內(nèi)擴(kuò)散。CAP外泌體還通過致密的軟骨基質(zhì)將miR-140傳遞至深層軟骨區(qū)域，抑制軟骨降解蛋白酶，并抑制骨關(guān)節(jié)炎惡化，從而為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供了一種無細(xì)胞療法。外泌體通過調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞之間的通訊參與許多生理和病理過程，并參與包括骨關(guān)節(jié)炎(OA)在內(nèi)的多種疾病。外泌體可在人類關(guān)節(jié)腔中檢測到，并觀察到隨著骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展而發(fā)生變化。一些關(guān)節(jié)細(xì)胞，包括軟骨細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和腱細(xì)胞，可以產(chǎn)生和分泌外泌體，影響目標(biāo)細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。此外，來自干細(xì)胞的外泌體可以通過促進(jìn)軟骨修復(fù)、抑制滑膜炎和介導(dǎo)軟骨下骨重塑來保護(hù)OA關(guān)節(jié)免受損傷。
糖尿病現(xiàn)在已發(fā)展成為一種全球性代謝性疾病，其特征是相對(duì)或絕對(duì)缺乏胰島素分泌，從而導(dǎo)致血糖水平長期升高。糖尿病患者經(jīng)常伴有多種大血管和微血管并發(fā)癥，例如糖尿病腎損傷，糖尿病性腦病和糖尿病足，這是損害患者生活質(zhì)量和生存狀態(tài)的重要?dú)⑹?。間充質(zhì)干細(xì)胞外來體（MSC-Exos）具有與MSC相似的修復(fù)功能，并且免疫原性低，易于保存和運(yùn)輸。事實(shí)證明，MSC-Exos在修復(fù)各種器官損傷方面顯示出出色的修復(fù)效果。
糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中外泌體參與細(xì)胞組織間通訊的示意圖
人間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體對(duì)2型糖尿病的作用示意圖
干細(xì)胞外泌體能夠顯著降低血糖和糖化血紅蛋白水平，減少全身炎癥和T淋巴細(xì)胞數(shù)。目前已發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞來源外泌體可用于修復(fù)或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥造成的損傷，其免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)特性可以保護(hù)甚至恢復(fù)早期T1DM患者的原始胰島免受自身免疫破壞，并且可能抑制胰島移植的排斥反應(yīng)。MSC是干細(xì)胞家族的重要成員，在體外或體內(nèi)適當(dāng)誘導(dǎo)條件下，可分化為骨、軟骨、脂肪、肌肉、內(nèi)皮、神經(jīng)、肝、心肌等多種組織細(xì)胞，是目前臨床上使用最多的干細(xì)胞，人MSC分泌的外泌體可以通過多種渠道在T2DM中發(fā)揮作用。
慢性腎病仍然是一個(gè)日益嚴(yán)重的健康問題。CKD導(dǎo)致腎功能和終末期腎病的進(jìn)行性和不可逆轉(zhuǎn)的惡化，其治療需要透析或腎移植。在這種情況下，支持受損組織修復(fù)、再生和恢復(fù)的再生療法的出現(xiàn)或成為保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)和功能的方法。臨床前證據(jù)表明，MSCs可以促進(jìn)多種CKD病理狀態(tài)下的腎臟再生和修復(fù)。
尿液是腎臟疾病相關(guān)新型生物學(xué)標(biāo)志物的理想標(biāo)本來源，因其收集的非侵入性及方便而被廣泛應(yīng)用。游離尿RNA很容易被尿RNase降解，它們通常來自凋亡/壞死細(xì)胞，幾乎沒有代表性的轉(zhuǎn)錄譜。與游離尿 RNA 不同，外泌體核酸處于穩(wěn)定的形式，因?yàn)槲⑴荼Ｗo(hù)它們免受內(nèi)源性RNase的降解。尿液外泌體攜帶的RNA可以傳遞到遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞，是細(xì)胞間通信的重要途徑。尿液外泌體幾乎可以被任何細(xì)胞釋放，主要的有內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和移行上皮細(xì)胞。尿液外泌體是細(xì)胞生命活動(dòng)的“快照”，包含多種腎臟疾病的病理生理學(xué)信息，可為腎臟疾病提供診斷依據(jù)。
肝臟疾病的治療方法較多，但許多慢性肝病仍然無法徹底根治。藥物治療無效時(shí)進(jìn)入終末期的肝臟疾病臨床上常常會(huì)選擇肝臟移植等手段，但也面臨很多問題，所以急需新的肝病治療方法。研究顯示，用于肝臟損傷治療來源最多的就是間充質(zhì)干細(xì)胞（ＭＳＣ），因?yàn)?ＭＳＣ具有強(qiáng)大的分化和轉(zhuǎn)分化的能力。
MSC分泌的外泌體可以有效減緩肝纖維化過程，將成為肝纖維化治療的靶點(diǎn)。研究顯示，CP-MSC來源的外泌體miR-125b可以抑制Hedgehog信號(hào)通路的活化，抑制纖維化；而HUC-MSC分泌的外泌體可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞形態(tài)和TGF-β1誘導(dǎo)的EMT進(jìn)程，減弱肝纖維化。
外泌體通過轉(zhuǎn)運(yùn)病毒相關(guān)分子促進(jìn)細(xì)胞間的病毒感染，也可以參與病毒感染后的免疫調(diào)控和抗病毒響應(yīng)過程。HCV感染的肝細(xì)胞分泌的外泌體中含有HCV相關(guān)的分子如包膜蛋白E1-E2糖蛋白、HCV-DNA等。這些HCV相關(guān)分子被外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)到其他肝細(xì)胞中造成病毒感染，且外泌體會(huì)起到一定的保護(hù)作用，抵抗抗病毒作用。外泌體可以通過調(diào)控細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化如細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展。另一方面，惡性腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可以協(xié)同其他腫瘤細(xì)胞一起，調(diào)控腫瘤微環(huán)境，以利于HCC發(fā)展。具有運(yùn)動(dòng)能力的HCC通過釋放外泌體誘導(dǎo)肝細(xì)胞分泌MMP-2和MMP-9，增強(qiáng)HCC細(xì)胞的侵襲能力。經(jīng)HCC中分離到的CD90+外泌體處理的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)表達(dá)更多的VEGF和VEGFR1，促進(jìn)血管生成；同時(shí)誘導(dǎo)ICAM-1表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
外泌體可作為疾病生物標(biāo)志物可用于疾病的診斷，也推動(dòng)了以外泌體為靶標(biāo)的治療方法研究或?qū)⑼饷隗w本身用作治療工具的研究。將外泌體用作治療工具的臨床研究正在開展之中，期待研究成果。
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